亚利耶·瓦谢尔：计算机会告诉你如何设计新药

2013年诺贝尔化学奖获得者、美国南加州大学教授 Arieh Warshel

我们今天谈谈在化学反应建模方面电脑所起到的重要作用，大家知道在医学领域发展速度非常快，甚至可以进行头部的移植了，但是与此同时在细胞层面仍然有很多的问题还没有解决。如果你能够了解细胞是如何运作的话，那我们就可以把很多疾病给彻底根灭掉，我们来看看细胞究竟是如何运作的。

细胞有很多通路，这些通路通过蛋白质传输信息，信息从外部传输到内部，告诉这个细胞接下来要做什么事情，这里面有不同的机制。如果我们能够把每一个分子区别开进行操纵的话该多好，我们其实可以通过计算机来实现这一部分的梦想，下面我给大家展示一下通过计算机可以实现什么样的功能。

首先看一个具体的问题，这个问题和上一个演讲也有关，就是抗药性。

大家知道有些细菌对人体有益，但是有些细菌对于人体是不利的，在本世纪初的时候，人们就发现有一种办法可以消除，或者说杀死这些病原体，但是现在很多杀死病原体的办法效率越来越差了，而与此同时我们寻找新的抗生素的研究却非常慢，主要是这方面缺乏资金的投入。为了开发新的抗生素，我们就可以通过计算机。

背后的理念是这样的，有一个蛋白质，假设说这是人体不需要的蛋白质，或者说是一种病毒，然后有一种药物，可以阻断这个蛋白质，那这个蛋白质怎么样呢？它会改变自己氨基酸的顺序，这样一来就让这个药物没有办法跟它结合。

从理论上讲我们可以去计算出不同药物的结合菌株，但是由于蛋白质在不断地变化，所以你需要找到其他的办法来判断出究竟会出现什么样的变异、不会出现什么样的变异。另外有的时候这个蛋白质也会发生化学反应。

蛋白质的这样一种作用其实是由酶产生的，如果不知道酶是什么的话我就解释一下。

这里是个大的蛋白质分子，它希望和切割的分子结合起来。把它分成两部分，速度非常快、效率非常高。但前提就是顺序要对，比如说这边有两个不同的反应，下面是有酶的，上面是没有酶介入的。酶所起到的作用就会使得这个反应的速度快得多。这里面是有着物理基础的，我们想要理解这个原理，只有这样才能帮助我们更好的应对现在很多细菌和病毒的抗药性。

在我们看来，要做到这一点，我们就需要建立一个计算机的模型，为蛋白质以及和蛋白质的化学反应建立一个模型。这个模型，它其实反映了键里面的原子，这种非常简单的模型已经使用了很久，用来描述蛋白质的运动以及蛋白质的结构。有些工作是麦克和我，共同做出的，还有其他的研究组也做出了类似的研究，我们这些研究就展示了蛋白质是如何运作的。但是却没有反映出蛋白质的化学反应。

问题就在这里，如果有两个原子由弹簧连接起来的话，想要描述，比如说把它拉伸很容易，但是把这个弹簧打碎却非常困难。在化学中会怎样呢？你把一个键切断的话，那么这个电子会从一个原子流向另一个原子，为了描述这种现象，你就需要使用量子力学或者说量子化学了。

但是，通过前面我们所说的这样一种弹簧模型是没有办法描述的，所以在70年代初我们就开发了一种模型，通过这种模型，用量子力学的方式来描述键的断裂，来取代原有的弹簧模型，这种计算机模型非常有效，展示出了酶的工作机理。

给大家举个例子，顺便说一下，这个模型也是我们现在所说的多尺度模型的一部分，什么意思呢？也就是说你可以细节地描述，对于某一个流程和反应进行细节描述。

这就是我们建模其中的一个酶，它是一个G蛋白质ras21，是由另外一个蛋白质激活的。这个蛋白质如果变成40的话，通常会致癌。这种化学模型建立起来并不容易，整个的断键的过程是非常非常复杂的，而我们设计了一种办法，首先理解没有蛋白质的时候化学过程是怎样的，之后把我们对于这个蛋白质的了解再输入进去。

我们对于断键的化学反应在水中进行建模，一旦我们了解了这个过程，我们在使用同样的原理，再点一下视频，来对于蛋白质内部的活动建模。我们可以使用我们所了解的知识来对比好的蛋白质和坏的蛋白质之间的差别，这就是计算机的一个应用，非常好用，非常有用。

但是我们希望通过对蛋白质的调整，如何改变内部的化学反应，同时还要进行快速的改变，换句话说我们希望让这个蛋白质能够形成快速的变异，看出它的变化。

在这个方面我们有着很多很多的经验，我们比较了不同实验的计算结果，其中一个蛋白质我们做了很多的实验，看上去不错，但是一会儿我们会展示出这个蛋白质还不够好。

如何能够快速地让药物生效？我们想要计算结合，但是之前的方法不够有效，为什么？

我也给大家展示一下。这是对于某一个蛋白质最近的一项研究，如果你患有疾病的话，这个蛋白质对于人体是不利的。我们计算出不同的药物对于这个蛋白质的结合的能力，以及催化性。但是把它们放在一块，我们发现两者之间存在不一致的结果，如果红线和蓝线是一样的话，那我们就有办法来应对这个抗药性了。当然这里面的速度还要进一步的提升，目前就是由于结合比较小，我们还没有办法实现成功，我们也在做大量的尝试，在应对如何使用计算机来应对抗药性的过程中，我们也用了比较时髦的一个方向，就是深度学习，如果你知道答案的话深度学习是很有用的，特别有用。比如说你知道相关蛋白质的顺序，知道它们的相似性，但是要预测下一个药物的话好像并不是非常有用。

在我结束之前，我想说在这个领域计算机是非常有效的。还有另外一种方向，就是理解大的系统方面，计算机也是非常有效的，给大家再举两个例子。

如果有一个非常大的蛋白质，比如说我们想要对这个蛋白质建模，这里有两个趋势，一个就是使用越来越快的、性能越来越强的计算机，在特殊的机器上来进行建模。另外一个途径，就是使用一些小的技巧，我们就是这样做的。我们看看有哪些小的技巧来对这个蛋白质建模。这是我和麦克在1975年的发明，对于这个蛋白质进行一个简化，通过这种简化的模型，再通过动力学，它可以对于这种大的系统形成一种力学的体系，我们就会研究不同的疾病。

最后，其实我想讲的一个观点就是计算机可以帮助我们来理解生物系统在分子层面是如何运作的，同时我们也可以使用计算机来协助进行生物药物的研发，计算机会告诉研究人员如何设计新的药物，如何使用其他技术。而且现在的计算机计算能力更强了，所以很多问题也都迎刃而解。

谢谢各位。（来源：厚德高等教育学院）

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